Le agenzie HTA chiedono sempre più frequentemente systematic review e meta-analisi a supporto dei dossier di rimborsabilità. Non come esercizio accademico, ma come evidenza primaria su cui fondare la valutazione comparativa del valore terapeutico. Una systematic review prodotta senza i requisiti metodologici richiesti non rafforza il dossier, lo indebolisce.
Perché le agenzie HTA richiedono systematic review
Il processo di valutazione HTA non giudica un farmaco in isolamento: lo confronta con le alternative terapeutiche disponibili. Per fare questo confronto in modo metodologicamente rigoroso serve una sintesi sistematica dell’evidenza disponibile, non una selezione degli studi più favorevoli.
Il regolamento HTA europeo (EU 2021/2282), in vigore per oncologia e terapie avanzate dal 2025, ha formalizzato questo requisito a livello comunitario. Le joint clinical assessment (JCA) condotte da EUnetHTA richiedono systematic review strutturate secondo standard PRISMA e metodologia PICO. Non averle o averle condotte in modo non conforme è una debolezza del dossier che gli assessor identificano immediatamente.
Systematic review e meta-analisi: la distinzione che conta
I due termini vengono spesso usati in modo intercambiabile, ma identificano operazioni diverse con requisiti diversi.
Una systematic review è una sintesi strutturata e riproducibile dell’evidenza disponibile su una domanda di ricerca definita. Identifica, seleziona e valuta criticamente gli studi esistenti secondo un protocollo pre-specificato. Non richiede necessariamente una sintesi quantitativa.
Una meta-analisi aggiunge alla revisione sistematica una sintesi quantitativa: combina i risultati degli studi inclusi utilizzando modelli statistici (fixed effect o random effects) per produrre una stima pooled dell’effetto. Non sempre è possibile o appropriata. Quando gli studi sono troppo eterogenei, una meta-analisi numerica può produrre una stima fuorviante.
La scelta tra le due dipende dalla domanda, dalla disponibilità di studi comparabili e dalla tipologia di evidenza. Imporre una meta-analisi quando l’eterogeneità è elevata è un errore metodologico che gli assessor HTA riconoscono e che mina la credibilità dell’intero dossier.
I requisiti metodologici che le agenzie HTA verificano
Protocollo pre-registrato
Il protocollo della systematic review deve essere registrato prima dell’inizio della ricerca bibliografica, tipicamente su PROSPERO per le revisioni di interventi clinici. La registrazione documenta che le scelte metodologiche sono state fatte prima di vedere i risultati degli studi. Un dossier con una systematic review non registrata o registrata dopo la ricerca ha una vulnerabilità difficile da giustificare.
PICO ben definito e coerente
Population, Intervention, Comparator, Outcome: ogni elemento del PICO deve essere definito in modo operativo e coerente con la domanda di ricerca del dossier HTA. Le agenzie verificano la coerenza tra il PICO della systematic review e gli endpoint del trial principale. Discrepanze, anche apparentemente minori, vengono segnalate come limiti dell’analisi.
Ricerca bibliografica riproducibile
La stringa di ricerca deve essere documentata per esteso, per ciascun database interrogato (almeno MEDLINE, Scopus, Cochrane), con le date di interrogazione. Le agenzie HTA possono replicare la ricerca per verificarne la completezza. Una ricerca non replicabile o che omette database rilevanti, è un punto di debolezza immediato.
Valutazione del rischio di bias
Ogni studio incluso deve essere valutato con strumenti standardizzati: RoB 2 per gli RCT, ROBINS-I per gli studi osservazionali, AMSTAR 2 se si includono revisioni sistematiche. I risultati della valutazione del rischio di bias devono essere integrati nell’interpretazione dei risultati e nella valutazione della certezza dell’evidenza secondo GRADE.
Eterogeneità e scelta del modello
Quando si procede con la meta-analisi, la scelta tra fixed effect e random effects deve essere giustificata in funzione dell’eterogeneità clinica e statistica attesa, non effettuata a posteriori in base ai risultati. L’eterogeneità deve essere quantificata (I², Q di Cochran) e discussa. Le analisi di sensitivity al variare del modello o dell’inclusione degli studi borderline sono quasi sempre richieste.
Una nota sulla network meta-analisi
Quando il dossier deve confrontare il farmaco con più comparatori, inclusi quelli mai confrontati direttamente in un trial, la network meta-analisi (NMA) permette confronti indiretti attraverso un nodo comune. È uno strumento sempre più richiesto dalle agenzie HTA, in particolare nei contesti oncologici dove il paesaggio terapeutico è complesso.
La NMA richiede assunzioni specifiche, in particolare la consistenza tra evidenza diretta e indiretta, che devono essere verificate e documentate. Un’analisi di network condotta senza queste verifiche, o che viola le assunzioni senza discuterne le implicazioni, viene segnalata dagli assessor come evidenza di bassa qualità metodologica.
Una systematic review per HTA non è un esercizio accademico — è un documento regolatorio con requisiti metodologici precisi. La differenza tra una systematic review che supporta il dossier e una che lo indebolisce sta nel protocollo pre-registrato, nella coerenza del PICO, nella trasparenza della ricerca bibliografica e nella rigorosità con cui vengono gestiti bias, eterogeneità e certezza dell’evidenza. Questi requisiti non sono opzionali: sono il metro con cui le agenzie HTA valutano la qualità dell’evidenza presentata.
Mathsly Research conduce systematic review e meta-analisi per dossier HTA, submission regolatorie e pubblicazioni scientifiche. PRISMA, GRADE, RoB 2, ROBINS-I e network meta-analisi. Output pronti per AIFA, NICE, EUnetHTA e riviste internazionali.