Estimand e ICH E9(R1): perché ogni SAP deve definire cosa si vuole stimare

Un SAP può essere tecnicamente ineccepibile e rispondere alla domanda sbagliata. Succede ogni volta che l’obiettivo dello studio rimane implicito: si specifica come analizzare, ma non cosa si sta realmente stimando.

L’addendum ICH E9(R1) del 2019 ha reso questo problema non più ignorabile. L’estimand — la definizione formale della quantità di interesse — deve essere dichiarato nel protocollo e nel SAP, prima di qualsiasi scelta analitica.

Non è un requisito formale

Un estimand non è un singolo numero: è la risposta precisa a una domanda clinica. Definisce esattamente cosa si vuole misurare, su chi, in quali condizioni e come si intende trattare tutto ciò che può interferire con la misurazione nel corso dello studio. ICH E9(R1) struttura questa definizione attraverso cinque attributi. Ciascuno va esplicitato nel SAP, non lasciato alla memoria di chi ha disegnato lo studio.

I cinque attributi dell’estimand

1. Popolazione target

Non “adulti con diagnosi X” in senso generico, ma la popolazione operazionalizzata: criteri di inclusione ed esclusione che definiscono esattamente a chi si vuole estendere l’inferenza. Una scelta che sembra ovvia finché non si deve difendere davanti a un comitato scientifico.

2. Variabile di esito

Quale outcome, misurato come, in quale scala, in quale finestra temporale. “Risposta clinica” non è una variabile di esito: è un’intenzione. La variabile va operazionalizzata fino al punto in cui non ammette interpretazioni alternative.

3. Condizioni di trattamento

Il trattamento sperimentale e il comparatore con le condizioni reali di somministrazione. Questo attributo è dove si decide se lo studio risponde a una domanda di efficacia in condizioni ideali o di effectiveness nel mondo reale. Due domande diverse, con implicazioni diverse per il disegno e per l’analisi.

4. Gestione degli intercurrent events

Gli intercurrent events sono gli eventi che accadono dopo la randomizzazione e interferiscono con l’outcome: interruzioni del trattamento, switch terapeutici, uso di terapia di salvataggio, decessi prima della misurazione primaria.

ICH E9(R1) definisce cinque strategie per gestirli: treatment policy (l’evento viene ignorato, si analizza il trattamento assegnato), hypothetical (si stima cosa sarebbe accaduto senza l’evento), composite (l’evento entra nell’esito), while on treatment (si considera solo il periodo di trattamento attivo), principal stratum (l’analisi è ristretta a un sottogruppo definito dalla probabilità dell’evento).

La scelta non è un dettaglio operativo. Cambia la domanda. E domande diverse producono stime diverse: tutte potenzialmente corrette, ma non intercambiabili.

5. Misura di sintesi

Come si sintetizza la comparazione tra gruppi? Abbiamo a disposizione differenza di medie, hazard ratio, odds ratio, differenza di proporzioni. Anche questa scelta va dichiarata nell’estimand, prima di aprire il software.

Tre cose che cambiano nel SAP

• La sezione degli obiettivi non può più limitarsi a enunciare un’ipotesi. Ogni obiettivo deve essere associato a un estimand con tutti e cinque gli attributi esplicitati.
• Il metodo analitico deve essere scelto perché è coerente con l’estimand, non per convenzione. MMRM, modelli misti, analisi per protocollo: ognuno risponde a ipotesi diverse sugli intercurrent events.
• Le sensitivity analysis devono testare la robustezza rispetto alle ipotesi dell’estimand primario, non essere aggiunte a posteriori per completezza.

Un SAP senza estimand dichiarato è difendibile solo a metà: l’analisi può essere corretta, ma non è chiaro cosa dimostra.

Per un approfondimento metodologico completo, con esempi applicativi e analisi delle strategie per gli intercurrent events, l’articolo dedicato sul Mathsly Research Magazine: Estimand framework e ICH E9(R1): come definire la domanda clinica nel SAP.

Come lavoriamo su SAP e estimand

Nella redazione e revisione di SAP per studi clinici confirmatori, la definizione degli estimand è parte integrante del nostro processo di lavoro, non un aggiornamento normativo da apporre in fondo al documento. Se stai preparando un SAP per una submission regolatoria o vuoi verificare la coerenza tra estimand e metodo analitico in uno studio già in corso, possiamo analizzare la situazione specifica. Scrivici a info@mathsly.it  oppure  prenota una prima consulenza  per discutere il tuo progetto.