Interrupted Time Series: un approccio per quasi-experimental studies

Le interrupted time series (ITS) o serie temporali interrotte sono uno degli strumenti più performanti della ricerca medica. Nell’ambito degl interventi di salute pubblica, le ITS trovano ogni giorno una sempre più ampia applicazione. Esse sono infatti candidati ideali per affrontare molti degli studi di medicina basata sull’evidenza. Quando gli RCT non sono attuabili, le ITS sono uno degli approci consigliati.

Interrupted time series: definizione

Gli RCT sono considerati il gold standard per la valutazione dell’effetto causale negli studi interventistici. Tuttavia, in alcune circostanze, l’implementazione degli RCT non è fattibile a causa di problemi organizzativi, economici o etici.

Nei casi in cui ad esempio la randomizzazione non è permessa o quando il follow-up richiede notevole impiego di risorse umane e/o economiche, come è possibile attuare uno studio clinico performante come un RCT e tuttavia non bloccato dai suoi rigidi vincoli attuativi? La risposta a questa domanda viene fornita da una diversa tipologia di studi, noti come studi quasi-sperimentali (quasi-experimental studies).

Si tratta in particolare di studi che non prevedono randomizzazione ma, al pari degli RCT, hanno una notevole efficacia nel misurare un effetto causale. Tra i quasi-experimental studies disponibili per la ricerca medica, uno dei più noti è appunto quello che fa uso delle interrupted time series.

Interrupted time series: funzionamento

Gli studi basati sulle serie temporali interrotte utilizzano osservazioni di uno stesso outcome ripetute nel tempo. Nella forma più semplice il dataset per un ITS è costruito su due variabili, ossia il tempo in cui l’outcome è misurato (e.g., giorni, mesi o anni) e l’outcome stesso (e.g., effetti di riduzione di una malattia a seguito di introduzione di un nuovo vaccino). Il “gioco” delle ITS consiste essenzialmente nel separare, interrompere appunto, la serie temporale completa in due serie temporali: prima dell’intervento e dopo l’intervento. 

Un esempio pratico

L’idea di base è molto semplice e logicamente vantaggiosa. Supponiamo di dover misurare l’effetto sull’outcome X dell’introduzione al tempo T di una nuova linea guida nell’ambito di una certa procedura chirurgica. Per valutare l’effetto e dunque l’eventuale cambiamento dovuto all’introduzione della nuova linea guida, consideriamo un arco temporale. Supponiamo di osservare le variazioni in un periodo di 48 mesi che comprede il momento dell’introduzione della linea guida. In altri termini, immaginiamo di osservare due periodi temporali: uno antecedente (primi 24 mesi) ed uno successivo (ultimi 24 mesi) all’introduzione della linea guida, avvenuta appunto al 24° mese. 

Eseguendo una stima matematica del trend dell’outcome X nel periodo pre-introduzione della linea guida e ipotizzando che tale trend, in assenza della linea guida introdotta, proseguirebbe anche nei periodi post, le interrupted time series misurano i cambiamenti significativi occorsi nel periodo post-introduzione attribuendo la presenza di tali cambiamenti proprio all’introduzione della linea guida stessa.

In questo modo, la serie pre-introduzione spiega l’andamento dell’outcome in assenza della linea guida, mentre la serie post-introduzione spiega l’andamento dell’outcome in presenza della linea guida. Il sistema ITS calcola l’effetto occorso nella serie post attribuendo la variazione osservata proprio all’introduzione della linea guida. 

Struttura matematica delle ITS

Matematicamente le interrupted time series prendono avvio da una semplice equazione lineare:

y_t = α + β · x_t + ε_t

in cui y_t rappresenta l’outcome osservato, x_t la presenza/assenza dell’intervento oggetto di studio (e.g., x_t = 0 prima dell’introduzione della nuova linea guida e x_t = 1 dopo l’introduzione della nuova linea guida), β è l’effetto dell’intervento, α è l’outcome in assenza dell’intervento (e.g., senza linea guida) ed infine ε_t è il termine di errore, assunto in modo che sia indipendente da x_t e “carico” di tutte quelle determinanti, diverse da x_t, che agiscono sull’outcome.

Determinanti e fattori confondenti

Questo modello è già di per sè abbastanza performante. Ma per poter essere sicuri di ciò, è necessario verificare che non vi siano problematiche di natura matematica che inficiano la validità del modello stesso. In altri termini, per poter affermare che il modello ITS interpreta correttamente il fenomeno osservato, bisogna sottoporre il modello a test statistici che verifichino il rispetto delle assunzioni preliminari del modello stesso.

---

Interrupted Time Series: connubio tra ricerca medica e ricerca economica

Le problematiche che determinano la validità o meno di un modello fondato sulle ITS non nascono in ambito di ricerca medica, ma sono il risultato di un lungo processo di ricerca che prendere origine dalle più note serie temporali usate in economia e finanza. A causa di ciò, le ITS sono soggette a tutte le problematiche proprie delle serie temporali e dunque alle regole dell’econometria.

---

Econometria in prestito alla medicina

Il primo è più importante requisito che deve essere rispettato in un modello ITS è la non correlazione tra il termine di errore e le x_t. Tale assunzione preliminare può apparire come una sorta di circostanza sempre presente. Tuttavia, in ricerca medica è molto più semplice del previsto imbattersi in correlazioni tra il termine di errore e le x_t . Un esempio su tutti è dato dalla presenza di determinanti dell’outcome diversi da x_t e tuttavia correlati con esso. Situazioni quali presenza di una maggiore sorveglianza dell’outcome a seguito dell’introduzione di una nuova linea guida o di una rettifica della linea guida possono dare origine a questo tipo di correlazioni.

Il secondo elemento è dato dalla presenza di fattori confondenti. Come visto in altri articoli, la presenza di fattori confondenti è una delle “bestie nere” della ricerca medica. Essa inficia i risultati in modo così forte da dover essere oggetto di studio preliminare in termini metodologici, statistici, clinici e logici. Infatti, la presenza di fattori confondenti, se non opportunamente monitorata, altera irrimediabilmente i risultati. In alcuni casi tale alterazione può portare a visualizzare una situazione contraria a quella reale (vedi paradosso di Simpson). 

Modelli per Interrupted Time Series in presenza di fattori confondenti 

Nel caso delle interrupted time series, il bias dovuto ai fattori confondenti è riducibile essenzialmente mediante tre approcci. La scelta dell’approccio è basato in prima battuta sulla conoscenza o meno dei fattori confondenti.

Il primo modello – modello di regressione classico – si attua quando i fattori confondenti sono noti e misurabili. In questo caso l’impatto dei fattori confondenti sull’outcome è determinabile introducendo nel modello proprio questi fattori. 

Il secondo modello – Segmented regression model – si attua quando i fattori confondenti non sono noti o non sono misurabili. In questo caso è necessario costruire un modello che assume che l’effetto combinato dei fattori confondenti è una funzione lineare del tempo.

Serie con controllo

Il terzo modello – serie con gruppo di controllo – si attua in due specifiche situazioni: 

1. Quando i fattori confondenti non sono noti o non sono misurabili ed il segmented regression model non è attuabile a causa della non linearità del trend.
2. Quando il trend è lineare, ma la presenza di un gruppo di controllo non soggetto all’intervento oggetto di studio è utile per capire cosa sarebbe successo se l’intervento non fosse stato introdotto.

L’approccio base è quello di analizzare due serie temporali: quella contenente la serie in esame, ossia quella con l’intervento, ed una costruita su un controllo. Il controllo è solitamente scelto in modo da avere le medesime caratteristiche della serie di studio, salvo la presenza dell’intervento. Una popolazione simile a quella in esame, ma che non ha ricevuto l’intervento o una popolazione con malattia simile a quella della serie di studio, ma non soggetta all’intervento sono esempi tipici di popolazioni di controllo.

In termini operativi i modelli possibili nel caso di serie di controllo sono essenzialmente due. Il primo modello è quello che mira a correggere la serie principale aggiustando per il trend osservato nella serie di controllo e il secondo è quello che ha come obiettivo l’inserimento del controllo come covariata, sebbene tale secondo approccio è spesso consigliato.

Conclusione

Le Interrupted Time Series sono strumenti ultraperformanti in ambito medico grazie anche alla loro notevole capacità adattativa in molteplici ambiti. Usare questo tipo di strumento consente un’appropriata valutazione degli interventi senza tuttavia incorrere nelle rigidità degli RCT.

Valutazioni inerenti l’introduzione di una nuova linea guida o miglioramenti a seguito di un nuovo approccio chirurgico, stime dell’efficienza di una nuova procedura di accesso ai pronto soccorso o misurazione degli effetti a seguito di un nuovo vaccino sono tutti ambiti gestibili mediante le ITS. Si tratta di approcci che consentono di valutare tutti gli interventi per cui non è possibile tornare indietro o per i quali non è possibile scegliere un percorso diverso.

In generale per tutte le ricerche quantitative vale la regola di controllare l’aderenza tra risultati e fenomeni osservati. Nel caso delle serie temporali interrotte questa regola deve essere osservata in modo ancora più rigido. Lo scostamento tra risultati e fenomeno può essere frutto di molteplici bias e può non essere visibile ad una prima occhiata. Per tale ragione le ITS non sono uno strumento da trattare in modo superficiale e men che mai come una mera esecuzione mediante software. Esse sono in grado di aumentare la conoscenza di molti ambiti della medicina, ma un loro utilizzo non appropriato può essere alla base di decisioni errate. E, come scrive Martin Bland, condurre male la ricerca non è etico.