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Gli studi clinici randomizzati controllati, meglio noti nella versione inglese di Randomized Controlled Trial (RCT) sono la principale e più autorevole fonte di informazione della medicina basata sull’evidenza. Per la loro esecuzione è necessario seguire le linee guida promesse dal CONSORT, di cui il CONSORT statement è il prodotto più noto.
Grazie agli RCT è possibile, ad esempio, comprendere l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di nuovi farmaci e trattamenti. La capacità delle RCT di supportare il lavoro di clinici e policy makers è tanto più credibile quanto più è fondata su basi rigorose.
Per tale ragione gli RCT hanno bisogno di un processo rigoroso di creazione, sviluppo ed elaborazione. Nei Randomized Controlled Trial nulla può essere lasciato al caso: una sola mancanza o un’analisi condotta non in modo appropriato ed approfondito può aprire il varco a bias rilevanti, i quali, nei casi più gravi, possono dare origine ad uno studio non pubblicabile.
Lo scopo di questo articolo è condurti nel mondo degli RCT attraverso una semplice guida che consenta di familiarizzare con gli elementi essenziali degli studi clinici randomizzati controllati.
Fase 1: Randomized Controlled Trial: chi ben inizia è già a metà dell’opera
Il primo passo per avviare un RCT è partire da un ottimo protocollo di ricerca. Il protocollo di ricerca composto a sua volta da una serie di domande e sezioni (e.g., background, obiettivi, ipotesi, metodo, calcolo campione e programmazione analisi statistica) costituisce la prima sfida dell’RCT. Esso è infatti indispensabile per programmare correttamente lo studio, per presentare il lavoro al Comitato Etico e per capire ed identificare sin dall’ideazione cosa potrebbe andare storto durante la messa in atto della sperimentazione.
Perché la necessità del Comitato Etico per gli RCT?
A differenza di altri studi, quali per esempio systematic review e meta-analysis, l’RCT ha bisogno ancora prima di essere implementato, di superare il vaglio del Comitato Etico. Si tratta di un controllo preliminare e necessario che consente agli sperimentatori di capire se e quanto il loro studio è ben focalizzato sull’obiettivo. Il parere e l’approvazione dello studio da parte di una commissione esterna al team di ricerca è sia un passaggio a salvaguardia dei pazienti (nel rispetto del principio supremo del “don’t harm” e dei Principi di Buona Pratica Clinica e della Dichiarazione di Helsinki) sia un vero primo banco di prova della qualità dello studio.
Questo significa che il protocollo deve essere costruito in modo tale da sostenere il confronto con la più recente letteratura internazionale senza trascurare gli aspetti, anche quelli negativi. Ottenere l’approvazione del Comitato Etico è il primo step ufficiale per avviare il lavoro.
Molto spesso la strada per ottenere tale approvazione non è facile. L’inesperienza, la poca conoscenza degli ambiti statistici, la non consapevolezza delle limitazioni dello studio e delle problematiche attuative possono scoraggiare gli sperimentatori e bloccare l’iniziativa di un RCT sul nascere.
Il mio consiglio per richiedere l’approvazione di uno studio RCT al Comitato Etico è quello di farsi supportare da un parere preventivo esterno e da professionisti che lavorano nella ricerca in modo di non dover affrontare da soli le tante ed impegnative incombenze amministrative e contenutistiche necessarie per ottenere l’approvazione.
Fase 2: Conduzione dello studio: cosa fare e cosa non fare
Dopo aver superato il primo step dell’approvazione, si passa alla sperimentazione. Sperimentare significa mettere in atto nel modo più rigoroso possibile quanto dichiarato in fase di protocollo. Sono in molti a pensare che, ottenuta l’approvazione da parte del Comitato Etico, poi si fa un pò a modo proprio. Non è così. Mai come nelle RCT è necessario rispettare le “regole di ingaggio”.
Ad esempio, se si è promesso di eseguire una randomizzazione casuale ed un’allocazione dei partecipanti mediante buste chiuse, non è possibile eseguire un altro procedimento di randomizzazione e di allocazione dei partecipanti o addirittura eliminare completamente queste procedure.
✓ Rispettare il protocollo
Rispettare quanto si è dichiarato in protocollo non è una semplice osservanza della regola, ma è uno degli elementi fondamentali che rendono uno studio pubblicabile sulle migliori riviste scientifiche. Negli studi clinici randomizzati controllati ogni prescrizione fornita da Comitati Etici, riviste scientifiche e (ne parleremo tra poco) dal CONSORT Statement non è una semplice noia per complicare la vita degli sperimentatori, ma è un passaggio fondamentale per poter dare credibilità al lavoro scientifico.
Dunque rispettare il protocollo è sicuramente il passo da fare. Inoltre dare di tanto in tanto una rilettura al protocollo stesso – specialmente quando lo studio ha tempistiche molte lunghe – aiuta a non perdere la rotta.
Cosa fare se ci si accorge di un errore nel proprio studio clinico randomizzato controllato?
In alcuni casi, nonostante molteplici pareri positivi e di approvazione dello studio, succede che ci si accorga in corso d’opera che i conti non tornano. Questo costituisce il normale processo di apprendimento di ciascun sperimentatore e, se visto in chiave corretta, è il passo importante della ricerca scientifica. Come diceva Thomas Edison: “Io non ho fallito duemila volte nel fare una lampadina; semplicemente ho trovato millenovecento-novantanove modi su come non va fatta una lampadina“. Questo è lo spirito anche dell’RCT.
Un caso tipico di errore che si scopre in corso d’opera è la bassa dimensione campionaria. La prima domanda che viene rivolta ad uno statistico circa la creazione di un nuovo studio è: “Quanto deve essere grande il mio campione?” e, dalla mia esperienza, questa richiesta è generalmente accompagnata da un: “La prego non mi dia un numero alto, perché non sappiamo se riusciamo a trovare i pazienti“. Che si abbiano dei piccoli campioni, non è un problema. Il problema è quanto la ridotta dimensione del campione impedisce ai risultati di esseri veri per l’intera popolazione di riferimento. E se ciò è vero per la statistica in generale, diviene fondamentale per gli RCT. Una dimensione del campione di un Randomized Controlled Trial non accuratamente calcolata si trasformerà in fase di esecuzione studio (specialmente elaborazioni risultati e loro interpretazione) in un bel problema da gestire.
✕ Attenzione alle riconversioni
Quando all’interno di uno studio clinico randomizzato controllato si capisce che c’è un errore, il primo istinto è quello di declassare lo studio. Il pensiero è: “Ok se non posso fare un RCT, allora lo converto in prospettico o cross-sectional“. Le riconversioni degli studi sono sempre pericolose. Se c’è un errore, questo deve essere corretto. Per darti un’idea immediata di cosa significhi riconvertire il disegno dello studio a seguito di un errore senza prima porre rimedio all’errore, è come se, dopo aver iniziato a costruire una casa ed aver scoperto che le fondamenta non sono ben piazzate, si converte la casa in magazzino. Casa o magazzino, se le fondamenta non reggono, la costruzione cade. Che lo studio sia un Randomized Controlled Trial o uno studio prospettico, se c’è un errore lo studio non sarà ugualmente credibile.
Se ci si accorge di un errore, l’unico rimedio possibile è correggerlo. Ma, attenzione, correggere non significa fare a modo proprio, una sorta di “arrangiamoci e vediamo cosa esce“, ma si tratta di porre rimedio in modo rigoroso, serio e scientifico. Se si eseguono modifiche strutturali, quali ad esempio necessità di ampliamento del campione, queste devono essere comunicate al Comitato Etico. Nel caso della dimensione campionaria è ad esempio necessario comunicare i nuovi calcoli.
Step 3: Combinare le informazioni per la pubblicazione del RCT
Dopo aver arruolato i partecipanti, aver raccolto i dati ed elaborato la parte di analisi statistica (con tutte le sue problematiche, vedi articoli dedicati di questo sito), è giunta l’ora di presentare i risultati. Nel caso dell’RCT preparare il materiale da presentare è un processo complesso.
Riportare i risultati di un RCT significa rispettare rigorosamente le linee guida CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials ) ed in particolare quelle riportate nel CONSORT Statement. Si tratta di 25 punti da rispettare passo dopo passo spiegando dettagliatamente cosa è stato fatto. La checklist CONSORT è suddivisa in sei sezioni: Titolo/Abstract, Introduzione, Metodi, Risultati, Discussione e Altre informazioni. Alcuni punti della checklist sono molto semplici da inserire (e.g., identificare lo studio come RCT già dal titolo, costruire un abstract strutturato in trial design, metodi, risultati e conclusioni). Altri punti della checklist sono al contrario molto più complessi.
Alcune complessità della checklist CONSORT
A partire dall’introduzione, la check-list CONSORT richiede la chiara esplicitazione di obiettivi ed ipotesi. Su questo aspetto molti ricercatori fanno confusione nell’identificare correttamente scopo dello studio, obiettivi ed ipotesi di ricerca. Lo scopo dello studio è ciò che vogliamo dimostrare. Gli obiettivi sono i punti di arrivo su cui si focalizza la nostra ricerca. L’ipotesi è ciò che ipotizziamo sia il risultato dello studio.
Ad esempio, in uno studio sulla superiorità di un farmaco rispetto ad un altro, lo scopo dello studio è dimostrare appunto la superiorità del farmaco in esame rispetto ad un altro normalmente in uso o comunque valido. Gli obiettivi sono dimostrare le maggiori efficacia, tollerabilità e sicurezza del nuovo prodotto rispetto al riferimento. L’ipotesi è riscontrare significative efficacia, tollerabilità e sicurezza del farmaco in esame rispetto all’altro. Compilando dunque la check-list CONSORT faremo quindi molto attenzione a specificare correttamente obiettivi ed ipotesi.
Nella parte di metodologia spesso si trascurano i metodi statistici e specialmente le analisi aggiuntive, come le analisi di sottogruppo o le analisi adjusted. Conoscere il campione ed analizzarlo in tutti i dettagli con analisi sui sottogruppi ed analisi adjusted permette di non incorrere in bias. Un esempio tipico di bias senza analisi aggiuntive è quello generato dalla comparazione degli outcome tra due gruppi di partecipanti con età media differente.
Nella parte di discussioni della RCT, è necessario riportare limitazioni, generalizzabilità e interpretazione. Questi aspetti benché complessi sono tre elementi essenziali per dare valore alla pubblicazione. Si tratta del momento in cui si discute quanto i risultati numerici hanno risolto le domande di ricerca. Unendo una corretta ed appropriata discussione eseguita alla luce della letteratura recente ad un’approfondita disamina dei punti di forza e debolezza dello studio e ad una puntuale interpretazione dei risultati comprensiva di rischi e benefici, si riesca a far comprendere quanto il lavoro svolto ha consentito il raggiungimento degli obiettivi e dello scopo dello studio.
Ultimo step: concludere
Scrivere, scrivere bene e scrivere in modo scientificamente corretto. Scrivere in modo che la comunità scientifica possa comprendere ed accogliere è la chiave del successo di ogni Randomized Controlled Trial. Dopo la lunga strada di pianificazione, sperimentazione e calcolo – tutto eseguito sempre ai massimi livelli – la parte di redazione è al pari degli altri compiti un lavoro complesso. Comunicare i risultati è difficile quanto elaborarli.
Dalle tabelle ai grafici, dalle figure alle legende, dalla scrittura e cura del testo alla perfezione delle references, anche l’ultima parte del percorso di pubblicazione richiede un lavoro minuzioso e rigoroso. Un necessario andare e venire di controlli idoneo ad assicurare la più alta qualità scientifica.
Il lavoro per la conduzione di uno studio clinico randomizzato parte da un’idea e si articola in una serie di attività sempre più dettagliate e rigorose in cui ricerca scientifica, sapere, creatività e previsione si intrecciano in un’unica trama che, combinata con la passione degli sperimentatori che svolgono il lavoro, dà origine ad una scientifica opera d’arte.
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