Radiomica: una nuova frontiera per la medicina e la matematica

La radiomica – nuova frontiera della medicina – è un metodo quantitativo per la valutazione e l’interpretazione delle immagini mediche, quali CT (computed tomography), PET (positron-emission-tomography) o MRI (magnetic resonance imaging). Si tratta di un approccio matematico che consente di aumentare l’interpretazione delle evidenze mediche grazie ad un migliore e più accurato uso delle informazioni visive. La radiomica utilizza la matematica a volte nelle sue forme più complesse per dare risalto e valore ad informazioni non percepibili ad occhio nudo.

Medicina e radiomica: il contributo della matematica

Da ormai alcuni anni la medicina è fortemente influenzata da tecnologie di intelligenza artificiale e da teorie di natura prettamente matematica. La tecnologia per parte sua consente ai clinici di disporre di strumenti avanzati e veloci per la valutazione di molteplici situazioni cliniche nonché interfacciare le informazioni relative ad uno stesso paziente. La matematica contribuisce in modo sempre più massiccio alla crescita dell’accuratezza clinico-diagnostica e prognostica.

La radiomica rappresenta uno dei più recenti esempi di contatto tra medicina e matematica. Quest’ultima combina le informazioni contenute sulle immagini mediche in modo da estrarre informazioni, altrimenti non visibili ad occhio nudo. Ultima conseguenza tali dati vengono trasformati in riferimenti indispensabili per il clinico.

Attraverso processi matematici – quali distribuzione spaziale delle intensità di segnale e delle inter-relazioni tra pixel – la radiomica quantifica le informazioni strutturali restituendo dati in grado di migliorare accuratezza e precisione di diagnosi e prognosi.

Oncologia: il grande campo di applicazione della radiomica

In ambito oncologico la radiomica svolge un ruolo rilevante. Attraverso il contributo tecnologico di CT, PET e MRI, tale nuova frontiera consente di estrarre e analizzare informazioni presenti nelle immagini mediche, ma non percepibili ad occhio nudo e non accessibili attraverso una tradizionale ispezione visuale. Tutto ciò migliora la predizione prognostica e la previsione della risposta terapeutica. Obiettivo finale è quello di aumentare le capacità di previsione dei clinici attraverso una sempre più performante medicina personalizzata.

Radiomica: matematica e intelligenza artificiale

Il processo che conduce dall’esecuzione di un’immagine medica alla valutazione della stessa con strumenti matematici avanzati sfrutta due scienze: la matematica e l’intelligenza artificiale. Si tratta dunque di un connubio tra valutazioni quantitative e tecnologie avanzate.

Per poter capire come medicina, immagini, matematica ed intelligenza artificiale si combinino tra loro per fornire dati utili alle decisioni mediche, è necessario capire il work-flow su cui la radiomica si concretizza. Nel caso dell’oncologia, l’estrapolazione dall’immagine medica delle caratteristiche del tumore consente di comprendere in modo accurato forma, intensità ed eterogeneità delle masse tumorali, fattori che si correlano con i risultati clinici e facilitano la corretta identificazione della terapia ottimale per ogni paziente.

Segmentazione delle immagini mediche

Il primo passaggio per implementare un tale approccio quantitativo è la segmentazione delle immagini. Si tratta del primo necessario step per delineare la regione di interesse (ROI) nelle visualizzazioni 2D o il volume di interesse (VOI) nelle visualizzazioni 3D.

ROI e VOI rappresentano appunto le regioni in cui sono successivamente calcolate le caratteristiche (features) radiomiche.

Sebbene questo primo passo possa essere svolto in modo manuale o semi-automatico, l’approccio totalmente automatico risulta il metodo più efficace al fine di ridurre il tempo di esecuzione delle segmentazioni ed i bias tra differenti osservatori. La segmentazione automatica delle immagini basata sul deep learning (apprendimento profondo) è considerata infatti la tecnica più performante e la meno soggetta a variabilità intra-operatore o inter-operatori.

Processare le immagini mediche

Dopo aver segmentato le immagini, il passo successivo è processare le immagini, ossia renderle tra loro omogenee così che sia possibile, nello step successivo, estrarre le features analizzando, ad esempio, lo spazio tra pixel, le intensità di grigio ed i bins dell’istogramma dei livelli di grigio.

In questa fase i concetti matematici di interpolazione, ri-segmentazione, filtraggio degli outliers di intensità e discretizzazione entrano in campo attraverso algoritmi.

Gli algoritmi di interpolazione traducono le intensità dell’immagine dalla griglia dell’immagine originale in una griglia di interpolazione. Gli algoritmi quali nearest neighbourtrilineartricubic convolution e tricubic spline interpolation sono quelli comunemente usati.

La ri-segmentazione ed il filtraggio degli outliers vengono utilizzati per rimuovere i pixel/voxels al di fuori della regione segmentata di uno specifico range di livelli di grigio. Il metodo più adottato è quello che calcola la media µ e la deviazione standard σ dei livelli di grigio dentro il ROI/VOI ed esclude i livelli di grigio al di fuori del range (µ ± 3σ).

Infine, la discretizzazione raggruppa i valori originari secondo specifici intervalli (bins). Il processo è concettualmente simile ad un istogramma. Il range della quantità discretizzata, il numero di bins e la loro ampiezza rappresentano i tre parametri cardine della discretizzazione.

Punto fortemente dibattuto è quanti bins sono necessari e quale deve essere la loro ampiezza. Infatti a seconda della numerosità e dell’ampiezza dei bins, il processo di discretizzazione può perdere features o renderle non identificabili dal noise (rumore).

Estrazione delle features

Terzo passo è l’estrazione delle features, ossia delle caratteristiche che andranno a costituire il modello finale e permetteranno il passaggio alla clinica. Per il calcolo delle features esistono differenti metodi che permettono di quantificare le caratteristiche dei livelli di grigio dentro ROI/VOI. Per standardizzare i metodi di calcolo e per aumentarne l’accuratezza, è stata avviata una collaborazione internazionale indipendente – Image Biomarker Standardization Initiative (IBSI). Obiettivo di tale collaborazione è migliorare l’accuratezza e standardizzare i metodi di calcolo.

Warning

In molti casi la scelta non è eseguita dall’operatore, ma basta un click su “run” per estrarre le features. Attenzione! Mai come in radiomica vale la regola dell’affidarsi al software in modo consapevole. Non conoscere le modalità di calcolo delle features, ma procedere unicamente guidati dal pulsante “run” può provocare importanti bias. Quando si adoperano le formulazioni matematiche, conoscere il meccanismo con cui esse funzionano è fondamentale per non perdere nessun pezzo del processo di creazione e valutazione dell’informazione.

Selezione delle features e riduzione delle dimensioni

Step numero 4: decidiamo quante e quali features includere nel modello finale. L’aver compreso le procedure che permettono la determinazione delle features è fondamentale per capire cosa includere nel modello finale, il quale rappresenta il risultato dell’intero processo di radiomica ed è quello su cui il clinico fonderà il proprio processo decisionale.

Non esistono regole benché qualche “rule of thumb” sia stata ideata in base alla dimensione del campione. Io preferisco seguire una sola regola: la riduzione delle features non può essere un processo meccanico, ma deve essere un processo multi-step che prenda di mira l’esclusione di features non riproducibili, ridondanti e non rilevanti.

Le features soggette a variabilità tra osservatori e intra-osservatore sono poco informative per determinare la risposta terapeutica. E, sebbene alcuni accompagnino la scelta delle features con calcoli di robustezza determinate da intra-class correlation coefficient (ICC), ciò potrebbe non essere sufficiente in quanto l’ICC dipende dalla naturale varianza sottostante i dati osservati.

Detto ciò, scegliamo le variabili rilevanti e lavoriamo con gli algoritmi ancora una volta. Per questa fase sono disponibili vari metodi basati su tecniche di machine learning, come i metodi ricorsivi di eliminazione delle features o gli algoritmi random forest.

Nel caso in cui gli algoritmi non funzionano, si possono creare cluster di correlazione o combinare questi con le tecniche di machine learning. Tecniche di machine learning, metodi statistici e visualizzazione dei dati sono tutti finalizzati ad identificare le features che meglio rappresentano la variabilità biologica e clinica presente nel dataset.

Per scegliere le features occorre ricordare che più le variabili sono in grado di descrivere il campione, maggiore sarà la capacità predittiva del modello. Spetta al clinico unitamente al matematico trovare l’equilibrio tra variabilità e comparabilità.

Dopo aver identificato le features, siamo pronti per addestrare il modello e metterlo in atto con tecniche di machine learning.

Conclusione

Il mondo della medicina si sta evolvendo e la matematica è una grande, insostituibile compagna di viaggio di questa evoluzione. Medicina e matematica sono sempre state due discipline vicine e di supporto. Oggi particolarmente la medicina deve alla matematica la sempre più grande affidabilità. Reciprocamente la matematica accredita alla medicina alcune delle sue intuizioni più forti. Secondo Ian Stewart, dopo le cinque grandi rivoluzioni scientifiche occorse in ambito biologico (microscopio, classificazione, evoluzione, genetica e struttura del DNA) stiamo assistendo alla sesta rivoluzione scientifica in cui la matematica rappresenta per tutte le scienze della vita lo strumento necessario a comprendere gli ingredienti essenziali dell’esistenza ed i loro processi di funzionamento.


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